目前尚不能对 GD 进行病因治疗。三种疗法被普遍采用,即抗甲状腺药物 (ani- thyroid drugs , ATD) 、放射性碘和手术治疗。 ATD 的作用是抑制甲状腺合成甲状腺激素,放射性碘和手术则是通过破坏甲状腺组织减少甲状腺激素的产生来达到治疗目的。
一、抗甲状腺药物 (ATD) ATD 治疗是甲亢的基础治疗,但是单纯 ATD 治疗的治愈率仅有 40% 左右,复发率高达 50%~60% 。 ATD 也用于手术和放射碘治疗前的准备阶段。常用的 ATD 分为碘腺类和咪唑类两类,硫腺类包括丙硫氧嘧啶 (propylthiouracil , PTU) 和甲硫氧,嘧啶等;嘧唑类包括甲疏咪唑 (methimazole , MMI ,他巴唑 ) 和卡比马唑 (carbiIIIIlazole ,甲亢平 ) 等,比较常用的是 PTU 和 MMI 。 PTU 血浆半衰期为 60 分钟,具有在外周组织抑制 T 4 转换为 T 3 的独特作用,所以发挥作用较 MMI 迅速,控制甲亢症状快,但是必须保证 6-8 小时给药一次; MMI 血浆半衰期为 4~6 个小时,在甲状腺内停留时间长,可以每天单次使用。
( 一 ) 适应症 ①病情轻、中度患者;②甲状腺轻、中度肿大;③年龄 <20 岁;④孕妇、高龄或由于其它严重疾病不适宜手术者;⑤手术前或放射碘治疗前的准备;⑥手术后复发且不适宜放射碘治疗者。
( 二 ) 剂量与疗程 ( 以 PTU 为例,如用甲琉眯瞠则剂量为 PTU 的 1/10) ①初治期: 300 ~450mg/d ,分 2~3 次口服,持续 6~8 周,每 4 周复查血清甲状腺激素水平一次。由于 T 4 的血来半衰期在一周左右,加之甲状腺内储存的甲状腺激素释放约需要两周时间,所以 AUD 开始发挥作用多在 4 周左右。临床症状缓解后开始减药。需要指出的是,临床症状的缓解可能要滞后于激素水平的改善。②减量期:每 2~4 周减量一次,每次减量 50~100mg/d , 3-4 个月减至维持量。③维持期: 50~100mg/d ,维持治疗 1~1.5 年。由于 TSH 能够刺激甲状腺细胞表面免疫相关抗原分子的异常表达, TSH 增高可能加重甲状腺肿大,因此部分学者主张在 ATD 治疗中合用左甲状腺素 (L-T 4 ) ,以避免血清 TSH 水平升高,抑制甲状腺自身免疫过程,但使用 L- T 4 的临床疗效报告尚不一致。
( 三 ) 不良反应 ①粒细胞减少: ATD 可以引起白细胞减少,发生率约为 10% 左右,严重者可发生粒细胞缺乏症。主要发生在治疗开始后的 2~3 个月内,外周血白细胞低于 3 × 10 9 /L 或中性粒细胞低于 1.5 × 10 9 /L 时应当停药。但需要注意区分白细胞减少是甲亢本身所 致,还是 ATD 所致。治疗前和治疗后每周检查白细胞是必须的,发现有白细胞减少时,应当使用促进白细胞增生药。②皮彦:发生率约为 2%~3% 。可先试用抗组胺药,皮彦严重时应及时停药,以免发生剥脱性皮炎。③胆汁淤积性黄疸、血管神经性水肿、中毒性肝炎、急性关节痛等不良反应较为罕见,如发生则需立即停药。
( 四 ) 停药指标 主要依据临床症状和体征。目前认为 ATD 维持治疗 18 个月可以停药。下列指标预示甲亢可以治愈:①甲状腺肿消失;② TSAb 转为阴性;③ T 3 抑制试验恢复正常。
二、放射性碘 (radioactive iodine , RAI) 治疗其机制是 131 I 被甲状腺摄取后释放出β射线,破坏甲状腺组织细胞。日射线在组织内的射程仅有 2mm ,不会累及毗邻组织。
( 一 ) 适应证 在美国, RAI 治疗是年龄大于 21 岁的 GD 患者的首选方法。我国和日本的适应证较为保守:①中度甲亢;②年龄 25 岁以上;③经 ATD 治疗无效或对 ATD 过敏;④不宜手术或不愿接受手术者。
( 二 ) 禁忌证 ①妊娠、哺乳期妇女;②年龄 25 岁以下;③严重心脏、肝、肾衰竭或活动性肺结核;④外周血白细胞低于 3 × 10 9 /L 或中性粒细胞低于 1.5 × 10 9 /L ;⑤重症浸润性突 眼;⑥甲状腺危象。
( 三 ) 剂量 根据甲状腺组织重量和甲状腺 131 I 摄取率计算剂量,一般主张每克甲状腺组织一次给于 131 I 3.0MBq(80 μ Ci) 。对于病情较重、甲状腺明显肿大 (> 100g ) 或患心脏病者,先用 MMI 控制症状,注意此时不宜用 PTU ,因为停药后它会在数周或数月内抑制甲状腺摄 131 I ,而 MMI 的这种抑制作用在 24 小时后消失。待症状减轻后,停 ATD5~7 日后给予 131 I ,这类患者的 131 I 的治疗量应当增大至每 g 甲状腺组织 3.75~5.60MBq(100~150 μ Ci) 。治疗后 2-4 周症状减轻,甲状腺缩小; 6~12 周甲状腺功能恢复至正常。 80% 患者可以一次治愈,未治愈者 6 个月后进行第二次治疗。
( 四 ) 并发症 ①甲状腺功能减退:国内报告治疗后一年内的发生率为 4.6%~5.4% ,以后每年递增 1%~2% ;国外报告治疗后一年内发生率可高达 50% ,最终有 40%~80% 以上的 接受足量 131 I 治疗的患者发生甲减,而甲亢则被永久治愈。甲减发生的原因与电离辐射损伤和 身免疫损伤有关。对于接受 RAI 治疗的患者,定期监测甲状腺功能十分重要。 RAI 引起的甲状腺功能减退分为一过性和永久性两类,后者要给予甲状腺激素终生替代治疗。②放射性甲状腺炎:发生在摄 131 I 后的 7~10 天。严重者可给予阿司匹林或糖皮质激素治疗。③对于个别患者, RAI 治疗可诱发甲状腺危象。④有时可加重浸润性突眼。
三、手术治疗
( 一 ) 适应证 ①中、重度甲亢,长期服药无效,或停药复发,或不能坚持服药者;②在状腺肿大显著,有压迫症状;③胸骨后甲状腺肿;④结节性甲状腺肿伴甲亢。
( 二 ) 禁忌证 ①伴严重浸润性突眼;②合并较重心脏、肝、肾疾病,不能耐受手术;③妊娠前 3 个月和第 6 个月以后。
( 三 ) 手术方式 通常为甲状腺次全切除术,两侧各留下 2~ 3g 甲状腺组织。主要病发症是甲状旁腺损伤导致甲状旁腺功能减退和喉返神经损伤,发生率为 1%~2% 。术后甲亢复发 率在 10% 左右。
四、其他治疗
( 一 ) 碘剂 减少碘摄入量是甲亢的基础治疗之一。过量碘的摄入会加重和延长病程,增加复发的可能性,所以甲亢患者应当食用无碘食盐,忌用含碘药物。复方碘化锅溶液仅在手术前和甲状腺危象时使用。
( 二 ) β受体阻断药 作用机制是:①阻断甲状腺激素对心脏的兴奋作用;②阻断外周组织 T 4 向毛的转化,主要在 ATD 初治期使用,可较快控制甲亢的临床症状。通常应用普萘洛尔每次 10~40mg ,每天 3~4 次。对于有支气管疾病者,可选用户β 1 受体阻断药,如阿替洛尔、美托洛尔等。
五、甲状腺危象的治疗①针对诱因治疗。②抑制甲状腺激素合成:首选 PTU600mg 口服或经胃管注入,以后给予 250mg 、每 6 小时口服,待症状缓解后减至一般治疗剂量。 ③ 抑制甲状腺激素释放:服 PTU 1 小时后再加用复方碘口服溶液 5 滴、每 8 小时一次,或碘化钠 1.0g 加入 10% 葡萄糖盐水溶液中静滴 24 小时,以后视病情逐渐减量,一般使用 3~7 日。如果对碘剂过敏,可改用碳酸锂 0.5~ 1.5g /d ,分 3 次口服 ,连用数日。④普萘洛尔 20~40mg ,每 6~8 小时口服一次,或 1mg 稀释后静脉缓慢注射。普萘洛尔有抑制外周组织 T 4 转换为 T 4 的作用。⑤氢化可的松 50~100mg 加入 5%~10% 葡萄糖溶液静滴,每 6~8 小时一次。⑥降低和清除血浆甲状腺激素:在上述常规治疗效果不满意时,可选用腹膜透析、血液透析或血浆置换等措施迅速降低血浆甲状腺激素浓度。⑦降温:高热者予物理降温,避免用乙酰水杨酸类药物。③其它支持治疗。
六、浸润性突眼的治疗①夜间高枕卧位,限制食盐,给予利尿药。② 1% 甲基纤维素或 0.5% 氢化可的松滴眼,睡眠时使用抗生素眼膏,加盖眼罩预防角膜损伤。③免疫抑制剂:泼尼松 60~100mg/d ,分 3 次口服,持续 2~4 周,以后的 4~12 周中逐渐减量。严重病例可应用甲泼尼龙 0.5~ 1.0g 加入生理盐水静滴,隔日一次,连用 2~3 次后改为口服泼尼松。也可以试用环磷酸胶等其它免疫抑制剂。④严重突眼、暴露性角膜炎或压迫性视神经病变者,可行眼眶减压手术或球后放射治疗,以减轻眶内和球后浸润。泼尼松效果不佳时,可改用球后放射治疗,通常给予 20Gy 剂量,分 10 次在两周内进行。⑤控制甲亢首选 ATD 治疗,因手术和 131 I 治疗可能加重浸润性突眼。⑥可合用 L-T 4 50~100mg/d ,以预防甲状腺功能低下加重突眼。
七、妊娠期甲状腺功能亢进症的治疗① ATD 治疗:可以在妊娠全程给予 ATD 治疗。 因为 ATD 可以通过胎盘影响胎儿的甲状腺功能,故密切监测孕妇的甲状腺激素水平对确定治疗所需的 ATD 剂量十分重要。首选 PTU ,因该药不易通过胎盘。 PTU 初治剂量 300mg/d ,维持剂量 50~150mg/d 对胎儿是安全的。血清 FT 4 应当维持在正常值的上限水平。另外,在 妊娠的后六个月,由于妊娠的免疫抑制作用, ATD 的剂量可以减少。分娩以后,免疫抑制解除,甲亢易于复发, ATD 的需要量也增加。②手术治疗:发生在妊娠初期的甲亢,经 PTU 治疗控制甲亢症状后,可选择在娃振中期做甲状腺次全切除。③哺乳期的 ATD 治疗:因 PTU 通过胎盘和进人乳汁的比例均少于 MMI ,故 PTU 应当首选,一般认为 PTU300mg/d 对婴儿是安全的。④ ATD 治疗同时合用 L-T 4 不能预防胎儿甲减的发生,因后者通过胎盘的量极少。⑤妊娠期禁忌 RAI 治疗。⑥母体的 TSAb 可通过胎盘引起新生儿甲亢,轻症病例呈自限性,不需治疗,严重病例可给予 PTU10~25mg 、每 8 小时一次。
八、甲状腺功能亢造性心脏病的治疗首先应针对甲状腺毒症治疗,尽快使甲状腺功能恢常。首选放射碘治疗,不适合放射碘治疗的患者使用 ATD 治疗。自受体阻断药普萘洛尔具有迅速减慢心率、缩小脉压、减少心排血量的作用,对于控制心房颤动的心室率有明确效果。由于甲亢所致的代谢率增加 , 普萘洛尔应用剂量要相对增大,可 40~60mg 、每 6~8 小时一次。其它β受体阻断药具有同等的作用。对于不能使用β受体阻断药者,可给予抗心力衰竭时,如地高辛和利尿药。
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